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IDEA研究最新数据分析:II期结肠癌要不要辅助化疗?治多久?

今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于5月31日-6月4日在美国芝加哥隆重开启。大会聚集了来自世界一流的肿瘤学专家,和参会者们一起分享探讨当前国际最前沿的临床肿瘤学科硏成果。今年ASCO会议上万众瞩目的IDEA研究有哪些最新研究结果呈现?该研究究竟如何转化为实践?会上众多专家对此进行了探讨。
 

IDEA研究最新结果:高危II期结肠癌患者辅助化疗3个月还是6个月?
 

在本次ASCO会议上,来自英国南安普顿大学医院NHS基金会的Timothy Iveson教授汇报了IDEA 研究的最新结果(图1)。该研究对4 项关于高危 II 期结肠癌患者接受不同时长基于奥沙利铂的辅助化疗(3 个月 vs 6 个月)的随机临床研究进行了前瞻性荟萃分析。

 

1. 研究目的

探讨在 II期高危结肠癌患者中接受 3 个月的基于奥沙利铂的辅助化疗,其 3 年无病生存(DFS)率是否不劣于接受 6 个月辅助化疗。
 

2. 研究设计

该荟萃分析对4项同时进行的关于II期高风险结肠癌患者的随机III期临床研究(SCOT、TOSCA、ACHIEVE-2、HORG)进行了前瞻性汇总分析,临床试验名称、治疗方案、纳入病例数汇总如图所示(图2)。

 


 

对高危 II 期结肠癌患者的定义为:(1)合并T4;(2)低分化;(3)脉管 / 周围神经侵犯;(4)淋巴结清扫数目不足;(5)肠梗阻或穿孔
 

研究随机将患者按1:1 分为3个月化疗组和6个月化疗组,化疗方案为FOLFOX(氟尿嘧啶+奥沙利铂)或CAPOX(卡培他滨+奥沙利铂)。主要研究终点是DFS,如果分层Cox模型估计的DFS风险比(HR)( 3个月 vs 6个月)的双侧80%CI低于1.2,则结果满足非劣效性(NI)。为达 80% 的效力,共需要 542例DFS事件来判定NI。同时对治疗方案、T4(是或否)和淋巴结清扫数目不足(是或否)进行亚组分析检验NI。
 

该研究主要分析了3273例高危II期结肠癌患者,其中1254例患者使用FOLFOX方案,2019例患者使用CAPOX方案。中位随访时间为60.2个月,共有552例DFS事件。研究具体分析人群如图2所示。

 


 

3. 研究结果

(1)相比6个月组,3个月组中,3~5级不良事件的发生率显著降低(p<0.0001)

 


 

(2)在总体高危II期结肠癌患者中,3个月组的非劣效性未达到。
 

3个月组和6个月组的5年DFS率分别为80.7%和83.90%,预计HR为1.17(80%CI 1.05~1.31,P= 0.404)(图4)。非劣效性检验提示,在总体高危II期结肠癌患者中3个月组未达到非劣效性。

 


(3)与III期患者研究结果类似,辅助方案的选择似乎更重要,若使用CAPOX方案,3个月组和6个月组的DFS有微小差异。CAPOX方案的预计HR为1.02(80%CI 0.88~1.17,P= 0.087),FOLFOX方案的预计HR为1.42(80%CI:1.19~1.70,P= 0.894)。

 


 

该研究结果提示,对于总体高危II结肠癌患者,若选用CAPOX方案,接受3 个月辅助治疗的临床治疗效果不劣于6 个月治疗组,但毒性反应明显减少。若选用FOLFOX方案,6 个月治疗组患者相比3 个月的短程治疗更能取得生存获益,但毒性反应也会增加。
 

HORG研究:与IDEA汇总分析结果一致
 

来自希腊伊拉克利翁大学的Ioannis Sougklakos教授报告的HORG研究(HORG-IDEA)结果与IDEA汇总分析的结果一致。

 


 

该研究于2009年5月至2015年10月共纳入1121例结肠癌患者,其中413例为高危II期患者,708例为III期患者。
 

中位随访67个月,在II期患者中共发生79例DFS事件,3个月组和6个月组分别为43例和38例,两组3年DFS率分别为82.7%和83.4%(HR 1.05,P=0.829)。
 

在III期患者中,共报告了214例DFS事件,3个月组和6个月组分别为161例和153例,两组3年DFS率分别为72.9%和74.1%(HR 1.06,P=0.622)。
 

虽然两组的3年DFS率差异微小。然而,与6个月组相比,3个月组的严重不良事件(图8)的发生率显著降低,特别是外周感觉神经病变。

 


 

探索性亚组分析显示,在接受FOLFOX4方案的高危II期患者中,3个月组和6个月组的3年DFS率分别为76.7%和79.3%(HR 1.21,P=0.641)。在接受CAPOX方案的高危II期患者中,3个月组和6个月组的3年DFS率分别为85.4%和83.8%(HR 0.99,P=0.968)。
 

在接受mFOLFOX6方案的III期患者中,3个月组和6个月组的3年DFS率分别为71.5%和77.3%(HR 1.18,P=0.479)。在接受CAPOX方案的III期患者中,3个月组和6个月组的3年DFS率分别为74.5%和74.7%(HR 0.99,P=0.991)。
 

这些结果同样提示,3年DFS率取决于辅助化疗方案,具体方案和化疗时长应个体化选择。

 

专家观点:II期结肠癌是否需要辅助治疗,如何选择治疗方案?
 

对于II期结肠癌患者是否需要辅助治疗,其治疗方案该如何选择?在本次的ASCO大会上,来自加拿大卑诗癌症中心的Sharlene Gill教授结合目前的IDEA研究、指南推荐及实际中的临床实践发表了自己的看法。
 

他的主要观点如下:

1. 不推荐II期结肠癌患者常规使用辅助化疗。

2. 需要基于患者的个体化评估进行治疗选择:

(1)通过MMR(错配修复蛋白)状态及临床高危风险因素评估患者的预后;

(2)患者的治疗风险及毒性反应情况;

(3)患者自身因素,身体状态及年龄等。

3. 对于无高危风险因素(不考虑MMR)的pT3N0期的患者可行观察治疗。

4. 以下情况可以考虑选择化疗:

(1)具有一个以上高危因素的pT3N0患者可以选择氟尿嘧啶+卡培他滨化疗;

(2)pT4N0期(不考虑MMR)的患者可增加奥沙利铂;

5、可采用检测循环肿瘤DNA(ctDNA)来指导辅助化疗的应用。
 

专家观点:III期结肠癌辅助治疗如何选?
 

在本次ASCO大会中,来自美国丹娜法伯癌症研究院的Jeffrey A. Meyerhardt教授针对IDEA前期研究,对III期结肠癌患者的辅助治疗方案提出了自己的诊疗策略。
 

Meyerhardt教授表示,对于T4或N2的患者,他推荐行6个周期的FOLFOX方案治疗;对于T1-3N1的患者在考虑毒性反应及治疗疗效的情况下,他会优选3个月的CAPOX治疗方案。
 

IDEA研究

IDEA研究介绍

IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) 是一项前瞻性的III期汇总分析研究,它预先计划地纳入6项RCT研究:SCOT、TOSCA、Alliance/SWOG 80702、IDEA France (GERCOR/PRODIGE)、ACHIEVE和 HORG。其目的是研究对于II/III期结肠癌患者,3个月辅助FOLFOX/CAPOX方案化疗的疗效是否不劣于6个月的辅助化疗。主要研究终点为无疾病生存(DFS),主要分析集为校正意向治疗(mITT)人群,并预设了两个亚组分析,分别是治疗方案和T/N分期。

IDEA研究关注的是一个非常重要的临床科学问题,对于患者生活质量和社会医疗资源的节约来说都具有重要的实践意义。 
 

IDEA前期研究结果总结

在2017年的ASCO会议上,IDEA研究对结肠癌辅助治疗的现行标准发起挑战,旨在评估III期结肠癌患者FOLFOX/CAPOX方案辅助化疗3个月的疗效是否非劣效于6个月术后标准辅助治疗。

1. 研究设计

IDEA研究自2007年6月~2015年12月共纳入12834例III期结肠癌患者,1:1随机分配至3个月或6个月组,研究者自行选择FOLFOX或CAPOX方案,研究的主要终点为3年DFS,预设的分层因素包括治疗方案和T/N分期,非劣效设计边界为3个月DFS HR<1.12。

2. 研究结果

(1)在所有III期结肠癌中,3个月基于奥沙利铂辅助治疗对比6个月辅助治疗DFS的非劣效性未达到

3个月治疗组的DFS为74.6%,6个月治疗组为75.5%,预计DFS HR=1.07(95%CI 1.00-1.15)。

(2)3个月治疗对比6个月治疗可大幅度降低二级以上的神经毒性。

FOLFOX组 二级以上的神经毒性 3个月vs 6个月(17% vs 48%);CAPOX组 二级以上的神经毒性 3个月vs 6个月(15% vs 45%)。

(3) 对化疗方案进行亚组分析结果显示,FOLFOX方案中3个月对比6个月DFS的HR为1.16(95%CI 1.06-1.26),未达到非劣效终点,而CAPOX方案中HR为0.95(95%CI 0.85-1.06),显示3个月方案DFS不劣于6个月方案。
 

可以看出,IDEA研究本次分析在主要分析人群并未达到非劣效的结果。但在亚组分析中CAPOX方案和低危Ⅲ期结肠癌患者(T1~3N1)分别达到非劣效。因此在2017 ASCO口头报道以来,业界针对其结果也存在争议。恰恰是如此重要的一个研究,由于主要研究终点是阴性的,出现了"统计学无意义,但临床意义显著"的悖论情况,引起的争议基本分两派声音:一派认为这就是个阴性研究,不应该改变临床实践;另外一派认为临床意义重大,应该因此调整临床治疗策略。

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