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2019年版慢性阻塞性肺疾病全球倡议解读(药物治疗篇)

慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)作为慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)防治的战略性指导文件,自2001年第一次发布至今已进行了4次修订,数次更新。GOLD 2019在GOLD 2017修订版的基础上进行了更新,新增2017年1月至2018年7月发表的66篇文献,纳入了最新的循证医学证据,对图表和排版格式进行了美化,可读性更强。最重要的更新在于将慢阻肺的药物治疗推荐方案细化为更加精准和个体化的起始治疗和随访管理路径,用药建议更明确,可操作性更强。另外,将血液嗜酸粒细胞(blood eosinophil count,EOS)计数作为生物标志物正式写入指南,用于评估在支气管舒张剂基础上增加吸入性糖皮质激素(inhaled glucocorticosteroid,ICS)对于预防慢阻肺急性加重的效果。现将有关药物治疗方面的更新要点进行简介和解读。
 

一、慢阻肺预防和维持治疗的证据更新

GOLD 2019在描述慢阻肺的治疗药物ICS时,新增加了有关EOS的内容,EOS作为生物标志物用来预测在支气管舒张剂基础上增加ICS对慢阻肺急性加重改善的疗效。当EOS<100个细胞/μl时,含有ICS的治疗方案对治疗效果没有影响或影响很小,因此建议低于该阈值的患者不采用ICS治疗;当EOS>300个/μl时,提示含ICS的治疗方案疗效较好。GOLD 2019在确定EOS阈值时,参考了众多大型研究的循证医学证据,包括:(1)对长效β2--受体激动剂(long-acting beta2-agonist,LABA)与ICS/LABA比较的多项研究结果;(2)三联疗法ICS/LABA/长效M受体阻断剂(long-acting muscarinic antagonist,LAMA)与双重支气管舒张剂LAMA/LABA的比较研究(IMPACT研究和TRIBUTE研究)或与LAMA的比较研究(TRINITY研究);(3)ICS/ LABA与LABA/LAMA的比较研究(FLAME研究)或关于ICS撤出的研究(WISDOM研究和SUNSET研究)。需要注意的是,应将血液EOS计数与慢阻肺急性加重风险的临床评估(既往急性加重病史)相结合来预测ICS对于预防慢阻肺急性加重的效果。
 

GOLD 2019纳入了更多的循证医学证据,充分肯定了LAMA/LABA及LAMA/LABA/ICS在慢阻肺治疗中的重要地位。首先,研究发现LAMA/LABA可改善东亚地区与整体人群的肺功能,且安全性相当,提示LAMA/LABA对慢阻肺的治疗作用不存在人种差异。其次,LAMA/LABA与ICS/LABA在预防急性加重方面孰优孰劣尚无定论,可能与具体的患者人群特征(特别是既往急性加重风险)有关。FLAME研究(一项为期52周的多中心随机双盲对照研究)结果显示,LAMA/LABA与ICS/LABA比较可进一步减少急性加重的次数。对于EOS>150个/μl的急性加重高风险患者前1年发生≥2次急性加重和(或)1次急性加重住院],三联治疗效果更好。IMPACT研究比较了三联复合制剂(ICS/LABA/LAMA)与两联复方制剂(ICS/LABA或LABA/LAMA)的疗效及安全性,观察到ICS/LABA预防急性加重优于LAMA/LABA;该研究同时发现,对于前一年中发生过≥1次至少是中重度急性加重的患者,三联复合制剂ICS/LABA/LAMA在改善肺功能和生活质量,减少急性加重和治疗过程中的全因死亡率方面均优于LABA/LAMA或ICS/LABA双药治疗。另一项TRIBUTE研究结果证实,与LAMA/LABA相比,三联疗法可显著降低中、重度慢阻肺患者急性加重的风险。因此,三联疗法在改善肺功能、减轻临床症状、降低急性加重风险等方面均优于LAMA/LABA和ICS/LABA,GOLD 2019将其证据级别从B提高到A,并将2种LAMA/ LABA/ICS三联药物列为慢阻肺常用的维持药物。一起列为常用药物的还有黏液溶解剂。RESTORE研究结果表明,与安慰剂相比,厄尔多坦可显著减少急性加重的发生频率及持续时间,且不增加不良事件的发生率。
 

二、新增起始治疗药物的推荐

GOLD 2019中将以往版本中ABCD疾病评估系统变更为起始治疗与随访管理,可操作性更强。
 

GOLD 2019仍按照ABCD分组进行起始治疗药物的推荐。支气管舒张剂是慢阻肺治疗的基石,鉴于其改善呼吸困难的显著效果,所有A组患者均需使用长效或短效的支气管舒张剂。B组患者的起始用药是长效支气管舒张剂(LAMA或LABA),长效支气管舒张剂的效果优于按需使用的短效支气管舒张剂,若患者存在严重的呼吸困难,双重支气管舒张剂LAMA/LABA可作为起始用药。C组患者的起始用药为长效支气管舒张剂单药治疗,在2项头对头的研究中,LAMA预防急性加重的效果优于LABA,因此推荐LAMA。D组患者可选择LAMA、LAMA/LABA或ICS/LABA作为起始用药。LAMA可有效缓解呼吸困难,减少急性加重发作次数,可考虑作为D组患者的用药之一。对于症状较重的患者[如慢阻肺评估测试(COPD Assessment Test,CAT)≥20分,尤其是呼吸困难和(或)运动受限严重的患者,GOLD 2019推荐双重支气管舒张剂LAMA/LABA作为起始用药。以患者报告结局为主要终点的研究结果表明,双重支气管舒张剂优于其单药组分。对血EOS≥300个/μl或合并支气管哮喘的慢阻肺患者,ICS/LABA可考虑作为起始用药。但需注意的是,ICS可能引起肺炎等不良反应,使用时需要充分权衡可能的获益与风险。
 

尽管GOLD 2019推荐单一长效支气管舒张剂作为起始药物,但真实世界研究结果显示,单一长效支气管舒张剂治疗后,仍有超过50%的患者持续存在较重的症状,在症状加重后再选择LAMA/LABA治疗可能会影响患者治疗早期的症状控制和生活质量。更重要的是,与欧美国家相比,我国慢阻肺患者的症状更重,平均CAT评分高达24分,鉴于LAMA/LABA在改善症状、提高生活质量方面优于单用支气管舒张剂治疗且不增加安全性风险,对于慢阻肺患者的起始治疗可能是一种更好的选择。
 

三、新增加的随访管理路径

在治疗过程中,应注意观察患者的呼吸困难和急性加重发生情况是否改善,并评估患者的吸入技术、服药依从性和其他非药物治疗方法(包括肺康复和自我管理教育),识别任何可能影响治疗效果的因素并加以调整,考虑或升级、或降级、或更换吸入装置及药物,然后重复以上"回顾-评估-调整"步骤加强管理。
 

在评价患者对起始治疗的反馈后,可能需要调整治疗药物。GOLD 2019提供了全新的随访治疗路径,依旧是基于症状和急性加重发生情况进行药物推荐,但不再限于患者初诊时的ABCD分组。随访治疗的推荐旨在提升接受维持治疗患者的管理水平,无论是在起始治疗后的早期还是多年随访之后。该路径纳入了临床研究的最新证据,并采用外周血EOS作为生物标志物,以指导ICS的具体应用。
 

如果起始治疗的效果较好,则维持原治疗方案。如果起始治疗的反应不佳,则先考虑其反应不佳是症状控制不好(呼吸困难)还是急性加重发生率仍较高,然后再根据患者想要达成的治疗目标优化治疗方案(改善呼吸困难或者减少急性加重次数)。在以改善呼吸困难为目标的随访路径中,应注意以下方面:(1)对于使用LAMA或LABA单药治疗仍存在呼吸困难或运动受限的患者,推荐LAMA/LABA;如果升级后症状未改善,建议回到单药治疗,或考虑更换吸入装置或药物。(2)对于使用ICS/LABA治疗仍存在呼吸困难或运动受限的患者,推荐升级至三联疗法或考虑换用LAMA/LABA。如发现ICS使用不恰当(无急性加重史的患者用了ICS方案),ICS治疗效果不佳或出现ICS不良反应时需要停用ICS。(3)在任何情况下,均应考虑其他原因导致的疗效不佳,如非慢阻肺引起的呼吸困难、吸入器使用不当或依从性差。
 

在以减少急性加重为治疗目标的随访路径中,应注意以下方面:(1)对于使用LAMA或LABA后发生急性加重的患者,推荐升级至LAMA/LABA或ICS/LABA;EOS可用于识别可能从ICS治疗中获益的患者;对于近1年来发生过1次急性加重且血EOS≥300个/μl的患者,适合用ICS/LABA治疗;因ICS对频繁或重度急性加重患者的疗效更明确,对于近1年内发生≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重住院的患者,血EOS阈值则为≥100个/μl。(2)对于接受LAMA/LABA治疗后发生急性加重的患者,根据血EOS水平推荐以下2种方案:若血EOS≥100个/μl时推荐升级至三联疗法;若血EOS<100个/μl,添加罗氟司特或阿奇霉素。(3)对于接受ICS/LABA治疗后发生急性加重的患者,推荐升级至三联疗法,如果ICS治疗效果不佳,出现ICS不良反应时需停药,或可考虑转换为LAMA/LABA。(4)对于接受三联疗法治疗后发生急性加重的患者,可考虑添加罗氟司特(针对FEV1占预计值%<50%、慢性支气管炎且近1年来至少出现1次急性加重住院的患者)、加用大环内酯类抗生素(阿奇霉素的证据最充足,尤其是对于既往吸烟的患者,但处方时需考虑到可能产生耐药),或降级治疗,即停用ICS(出现不良反应如肺炎或疗效不佳)。血EOS≥300个/μl的患者在停用ICS后发生急性加重的风险最高,因此需要严密监测以防急性加重复发。
 

GOLD 2019中仍强调LAMA/LABA在慢阻肺随访治疗中的重要地位。在以改善呼吸困难为目的的随访路径中,对于症状改善不理想的患者,LAMA/LABA是改善症状的核心。单药治疗效果不佳、ICS/LABA或ICS/LABA/LAMA疗法治疗时出现ICS不良反应或疗效不佳时,均可考虑转为LABA/LAMA;如果LABA/LAMA治疗效果不佳,则考虑换用其他的吸入装置或药物,或探讨其他导致呼吸困难的原因并进行治疗。而在以减少急性加重为目的的随访路径中,则需根据EOS水平选择治疗方案。若EOS≥300个/μl或EOS≥100个/μl且发生≥2次重度急性加重或1次住院时,可考虑包含ICS的治疗方案;而在EOS水平较低或出现ICS不良反应时,则考虑停用ICS或换用LAMA/LABA。GOLD 2019中同时强调,应随时评估升级治疗的反馈,在缺乏临床获益和(或)出现不良反应时也需考虑降级治疗。对于接受治疗后症状缓解、可能仅需较少药物即可控制病情的慢阻肺患者,也可考虑降级治疗。但对于考虑改变治疗方案的患者,尤其是降级治疗者,应在密切观察下进行。在以往的GOLD指南中,升级或降级治疗没有具体用药的推荐,GOLD 2019首次提出具体的用药推荐,是对精准及个体化治疗的有益尝试。
 

四、总结和展望

GOLD 2019首次引入了药物起始治疗和随访管理路径,对于药物使用的推荐更明确,可操作性更强。吸入性支气管舒张剂仍是治疗慢阻肺的核心药物。LAMA可作为所有分组患者的起始治疗药物;症状严重的患者推荐LAMA/LABA作为起始用药方案;对于EOS≥300个/μl或合并支气管哮喘的患者,推荐ICS/LABA作为起始用药。在评估药物治疗效果后,需根据患者想要达成的治疗目标优化治疗方案(改善呼吸困难或减少急性加重)。值得一提的是,越来越多的临床数据显示,LAMA/LABA/ICS三联疗法在改善肺功能和减少急性加重方面具有优势。
 

GOLD 2019更加注重个体化治疗,在药物选择及治疗效果评估时,GOLD多次强调需考虑到患者的具体情况,包括临床症状、急性加重发生风险、患者的个人偏好(包括对不同吸入装置的偏好)等。此外,GOLD 2019也指出,在药物决策方面,仍然亟需高质量的循证医学证据。GOLD 2019虽然尝试基于ABCD分组给出了目前最佳的起始治疗药物推荐建议,但对于初诊的慢阻肺患者的起始药物选择尚缺乏高质量的证据支持。我们相信,随着越来越多的循证医学证据的出现,慢阻肺的防治策略会更加精准和优化。

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