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科研教学

An Expert Column

《科学》:鼻窦炎的病根终于找到了!

东晋才女谢道韫在《咏雪》中将雪比作柳絮:“未若柳絮因风起”。奇点糕想,她一定没有得过鼻窦炎。
 

毕竟每到春季柳絮因风起的季节,奇点糕能说的唯有两个字:“阿——嚏!”这鼻涕不止,喷嚏不断的感觉,实在是太难受了。
 

近日,比利时VIB炎症研究中心的Emma Persson、Kenneth Verstraete和Ines Heyndrickx等发现,引起我们鼻窦炎、哮喘等呼吸道过敏性疾病的关键,竟是呼吸道中的蛋白晶体,使用抗体溶解这些蛋白晶体可以抑制尘螨等过敏原诱导的气道炎症。该研究发表在Science上。
 

一堆针状的晶体贴在十分敏感的呼吸道粘膜上,想想就觉得痒。

 

蛋白质是我们身体的基石,人体内各种各样的功能往往都需要不同的蛋白质来完成。这些蛋白质,要么溶解在体液中,要么结合在细胞膜等膜结构上,但却很少有结成晶体的。
 

在1853年,Charcot和Robin就在一位白血病患者的血液和脾脏中,发现了一种形态多样的晶体沉积,随后的1872年,Leyden在哮喘患者的痰中也发现了同样的晶体,这种晶体也被称为Charcot-Leyden晶体(CLCs)。开始,CLCs被认为是无机物结晶,直到1950年才被确认是由蛋白质结晶组成的。


研究显示,CLCs中的主要成分是半乳糖凝集素10(Gal10)。Gal10是一种在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞中十分丰富的蛋白,其形成与嗜酸性粒细胞胞外陷阱的释放密切相关。在慢性鼻窦炎、寄生虫感染等嗜酸性粒细胞介导的炎症,以及嗜酸性粒细胞浸润的肿瘤中,也发现了CLCs。

 


 

有嗜酸性粒细胞介导的炎症的地方就有CLCs,不过这个CLCs在炎症中,尤其是在哮喘和慢性鼻窦炎这样的过敏性疾病中,起着什么样的作用?VIB炎症研究中心的科学家们展开了研究。


研究人员收集了15位慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者在手术中切下来的组织样品,在其中11人的标本中都发现了Gal10和CLCs晶体的踪迹,10位患者的样本中更是直接观察到了双锥形的晶体结构。
 

为了进一步研究CLCs的作用,研究人员人工合成了Gal10蛋白,让其在PBS中结晶,得到了与从患者中获得的CLCs十分相似的Gal10晶体。此外,研究人员还制备一种不能形成晶体的突变Gal蛋白作为对照。

 


 

研究人员把Gal10晶体注射到了小鼠的气道中,6个小时后大量的中性粒细胞进入了小鼠气道,24小时后单核细胞也来了。这些免疫细胞在小鼠气道中释放了大量的IL-6、TNF-α等炎性因子,肺中也出现了IL-1β和单核细胞趋化因子CCL2。
 

而且,把卵清蛋白(OVA)与Gal10晶体一起注入移植了OVA特异性T细胞的小鼠的气道,会引起OVA特异性T细胞在淋巴结中大量增殖,日后再接触OVA还会引起过敏性的炎症。
 

不过相反的是,这些促炎作用,可溶性的Gal10突变体都没有!

 

使用抗体溶解CLCs,左下角是效果最好的1D11
 

既然只有Gal10晶体会引发这些炎症反应,那如果能把这些晶体溶解,是不是就能缓解慢性鼻窦炎、哮喘等等疾病的炎症呢?研究人员又开发了一种可以溶解Gal10晶体的抗体1D11。
 

1D11可以在2个小时内溶解Gal10晶体,也可溶解慢性鼻窦炎患者粘液中的CLCs晶体。在尘螨诱导的哮喘小鼠模型中,1D11的CLCs溶解治疗完全中和了CLCs的促炎作用,像什么IgE合成增加、杯状细胞化生、气道高反应性等炎症症状,在使用了1D11后统统消失了。
 

VIB炎症研究所科学总监 Bart Lambrecht表示:“我们的研究结果出乎意料,同时也非常清晰。抗体能迅速溶解患者粘液中大量存在的CLCs,这让我十分震惊。虽然还需要更多的测试,但小鼠模型中的数据表明,使用这些抗体可能是减少哮喘患者肺部过度炎症和粘液积聚的非常有效的方法。由于目前还没有针对气道黏液积聚的药物,这可能会改变治疗这种疾病的游戏规则。”
 

参考文献:

1. Persson E K, Verstraete K, Heyndrickx I, et al. Protein crystallization promotes type 2 immunity and is reversible by antibody treatment[J]. Science, 2019, 364(6442): eaaw4295.

2. Samter M. Charcot-Leyden crystals: A study of the conditions necessary for their formation[J]. Journal of Allergy, 1947, 18(4): 221-230.

3. AYRES W W, Starkey N M. Studies on Charcot-Leyden crystals[J]. Blood, 1950, 5(3): 254-266.

4. Ackerman S J, Corrette S E, Rosenberg H F, et al. Molecular cloning and characterization of human eosinophil Charcot-Leyden crystal protein (lysophospholipase). Similarities to IgE binding proteins and the S-type animal lectin superfamily[J]. The Journal of Immunology, 1993, 150(2): 456-468.

5. Ueki S, Tokunaga T, Melo R C N, et al. Charcot-Leyden crystal formation is closely associated with eosinophil extracellular trap cell death[J]. Blood, 2018, 132(20): 2183-2187.

6. Acharya K R, Ackerman S J. Eosinophil granule proteins: form and function[J]. Journal of Biological Chemistry, 2014, 289(25): 17406-17415.

7. Katzenstein A L A, Sale S R, Greenberger P A. Allergic Aspergillus sinusitis: a newly recognized form of sinusitis[J]. Journal of Allergy and clinical Immunology, 1983, 72(1): 89-93.

8. Klion A D. Charcot-Leyden crystals: solving an enigma[J]. Blood, 2018, 132(20): 2111-2112.


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