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科研教学

An Expert Column

药都被菌群吃了?帕金森难治 原来是因为肠道里的“贪吃鬼”

帕金森病(PD)又名震颤麻痹,是一种进行性变性疾病,所有药物治疗均只能改进患者生活和工作质量,不能阻止疾病发展,患者最终将丧失生活能力。现有的药物治疗效果不仅难尽如人意,还因人而异。过往科学家们皆归将其因于个体差异,那这种差异是谁造成的呢?近日,哈佛大学的研究人员发现了这种差异的元凶——肠道菌群。他们指出,帕金森病常用药——左旋多巴(L-DOPA)在被肠道吸收后,可被一些特殊的肠道菌群分解,使其无法到达大脑,导致药效大打折扣!不同的肠道菌群组分正是L-DOPA疗效天差地别的罪魁祸首!
 

帕金森病治疗——疗效不佳,差异巨大,难以控制

帕金森病的发病原因是α-突触核蛋白(αSyn)在大脑内过量堆积,导致多巴胺神经元死亡,使得调控运动、情绪等功能的关键神经递质——多巴胺(DA)分泌减少。所以,想要控制帕金森病,最重要的就是补充大脑DA。传统多巴胺制剂无法穿透血脑屏障到达脑部,所以科学家们开发出了L-DOPA,其在肠道被吸收后可穿透血脑屏障,在大脑内水解为DA。
 

照理说这应该是控制帕金森的良方,但是临床数据显示,L-DOPA疗法的效果并不可观,只有1%-5%的L-DOPA可以最终到达大脑,其余部分皆在肠道被脱羧酶提早水解成了DA,这严重限制了药物的生物利用度。若施以脱羧酶抑制剂,则容易引发副作用。而且L-DOPA的效果在不同个体间存在巨大差异,导致药效预测难以进行,最终治疗结果也难以控制。所以,想要最大程度实现对帕金森病的控制,揪出提前水解L-DOPA、造成个体差异的元凶至关重要。
 

肠道菌群——“吃掉”L-DOPA的罪魁祸首

我们知道,L-DOPA必须在脱羧酶的作用下才能水解,所以,谁分泌了可“拦截”L-DOPA的脱羧酶,谁应该就是“吃掉”L-DOPA的元凶。研究人员顺藤摸瓜,发现了多数脱羧酶的生产工厂——肠道菌群。

 

Enterococcus“吃掉”L-DOPA

多巴胺可源自酪氨酸,亦可源自L-DOPA,而且L-DOPA与酪氨酸结构非常接近,所以二者的脱羧酶往往互通。研究人员分析了帕金森病患者的肠道菌群,在Enterococcus和Lactobacillus 中发现了大量酪氨酸脱羧酶的存在!他们发现,在于小肠相似的弱酸性环境里,Enterococcus分泌的酪氨酸脱羧酶能与L-DOPA强势结合,使其发生水解反应生成多巴胺!研究人员指出,L-DOPA提早水解产生的DA可引起严重的胃肠道疾病和心律失常,同时肠道菌群中存在以DA为食的类Actinobacterial属,DA被分解后产生的代谢废物亦可引发严重副作用。也就是说,Enterococcus正是“吃掉”L-DOPA的罪魁祸首!是限制L-DOPA疗效的幕后黑手!也是导致L-DOPA治疗差异化的元凶!

 

AFMT抑制L-DOPA的水解

最后,研究人员还筛选出了一种可以穿过肠道菌群细胞壁、特异地针对Enterococcus里的酪氨酸脱羧酶的小分子——α-氟甲基酪氨酸(AFMT)!小鼠实验证明了这种小分子可以抑制L-DOPA的水解,提高L-DOPA的疗效,而且不伤害肠道菌群!

 

肠道菌群预测L-DOPA疗效

这项研究为L-DOPA疗效低和个体差异提供了一个科学的见解,也提示可以通过检测帕金森患者粪便中的菌群分布预测L-DOPA的疗效,同时还为控制帕金森病、提高L-DOPA疗效摸索出了新契机!相信在不远的将来,这项研究成果能为帕金森病的治疗带来更多益处!
 

参考文献:

Vayu Maini Rekdal,et al.Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism.Science  14 Jun 2019.

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