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科研教学

An Expert Column

HIV抗体特定区域突变一一艾滋病疫苗设计新思路

为了研制出一种有效的艾滋病毒疫苗,研究人员将注意力集中在确定和瞄准病毒外壳的区域,在该区域,抗体的谱系能够对接并中和病毒。
 

但与艾滋病病毒的形成一样,这些广谱中和抗体( bNAb)是高度复杂的,并出现在一系列复杂的事件中,这些事件很难追溯到起源并使其重现。
 

由美国杜克人类疫苗研究所的研究人员领导的一项新发现,强调了以前未研究过的bnbs突变的重要性,这种突变使抗体能够灵活地适应病毒外包膜蛋白结构的变化。这种灵活性使抗体能够固定在病毒的不同毒株上,并能更有效地中和它们。这一发现发表在本月的《自然通讯》杂志上。
 

“我们把研究重点放在抗体的一个叫做‘肘区’的特定区域的突变上,这一区域的抗体突变使抗体在中和HIV-1病毒(1型艾滋病病毒)方面的作用更加灵活,”杜克人类疫苗研究所免疫识别和生物分子相互作用分析核心实验室主任S.Munir Alam博士说。
 

Alam说:“我们发现,关键肘部突变的选择和灵活性特征是在一个广谱中和谱系成熟早期阶段所必需的一步。”
 

Alam和他的同事,包括共同作者Rory Henderson和Brian E.Watts,使用了生物物理工具和分子动力学模拟方法,使团队能够研究抗体分子运动随时间的变化。这个模型使他们能够了解HIV bNab开发的附加障碍。
 

路线图揭示了重建疫苗关键艾滋病毒抗体的捷径
 

除了将注意力集中在确定和瞄准病毒外壳的区域,同样是杜克人类疫苗研究所的研究人员领导的一个小组2018年12月11日在线发表在《免疫》杂志上的一份研究报告指出,他们已经填写了有效中和艾滋病毒的路线图的一部分,确定了关键的艾滋病毒抗体发展和保持其中和病毒能力所采取的步骤,揭示了重建疫苗关键艾滋病毒抗体的捷径。
 

HIV通过大量的突变来逃避人体的免疫防御,而宿主免疫系统产生的对抗HIV的抗体也会遵循复杂的进化路径,一直难以追踪。
 

这种复杂性使研究人员很难研制出一种预防艾滋病毒疫苗,这种疫苗能产生类似于某些艾滋病毒感染者的有效抗体。
 

在《免疫》杂志上的那份研究报告中,主要作者Mattia Bonsignori和他的同事们把重点放在了一种被称为VRC 01的广谱中和抗体上,这种抗体的目标是HIV包膜中一个叫做CD4结合位点的保守区域。长期以来,这种抗体系一直被认为是保护性疫苗诱导的免疫应答的关键组成部分,因为它能够中和绝大多数HIV变异体,尽管它们是多样性的。
 

“这些广泛中和的抗体经历了一个漫长而复杂的成熟过程,”杜克人类疫苗研究所成员Bonsignori说。“在这一领域,我们对它们进行了广泛的研究,但到目前为止,我们还无法从未突变的起源开始研究,因为很难追溯许多突变、缺失和变化的序列。”
 

研究人员推断了VRC 01系的未突变的共同祖先,并重建了产生最广泛抗体的成熟途径,以及那些对HIV传播有害的途径。
 

利用这一路线图,研究人员发现,这类抗体有可能通过沿着其发展路径的战略弯路获得广谱的中和。这条弯路本质上是一条捷径,它尝试绕过了曾经是阻碍抗体中和特性一个主要障碍。
 

“这是最困扰我们的地方,如果我们能搞清楚如何与起源接触,我们的疑难也就解决了。抗体,我们会上路的,”Bonsignori说,“但我们总是遇到这样的障碍,在艾滋病病毒包膜上的一种特殊的糖在抗体成熟的早期阶段阻碍了抗体的发育,当时我们的研究也是被卡住了。解决办法是绕过糖,绕过这个障碍,而不是试图炸开它。”


Bonsignori说:“通过重建不同的路径,我们发现可以通过一条更简单的路线到达终点。现在,我们可以利用这些信息来设计免疫原,使免疫系统正常运转,从而绕过这一障碍。”
 

参考文献:

1.https://medicalxpress.com/news/2019-02-insight-potent-hiv-antibody-vaccine.html.

2.https://medicalxpress.com/news/2018-12-roadmap-reveals-shortcut-recreate-key.html.

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